新冠肺炎治疗——需阻断「炎症因子风暴」，保护脏器功能

新冠肺炎治疗——需阻断「炎症因子风暴」，保护脏器功能

　　新冠肺炎治疗——需阻断「炎症因子风暴」，保护脏器功能

　　引 言： 1 月 25 日，国际顶尖医学期刊《柳叶刀》在线发表有关新型冠状病毒的两篇论文 [1-2]，结论显示：在首批确诊的 2019-nCoV(新命名：SARS-CoV-2)重症感染者里面，大量的患者出现了「细胞因子风暴」。细胞因子风暴，也称为炎症风暴，是指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子，如 TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ 等迅速大量产生的现象，是引起病毒性感染患者发生急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭的重要原因。众多参与新冠肺炎重症患者救治的专家都不约而同的关注到了细胞因子风暴现象，细胞因子风暴的发生与病毒感染重症化和致死有密切关联。在针对新型冠状病毒感染患者的治疗中，除依据国家卫健委正式公布认可的抗病毒治疗方案外，临床医生应密切关注细胞因子风暴带来的巨大冲击，这对于重症患者的治疗、降低病死率具有重大意义。

　　图 1：感染性疾病中「细胞因子风暴」机制示意图

　　01新冠肺炎治疗使用糖皮质激素 需要衡量利弊得失

　　中国免疫学会的专家指出 [3]：患者一经出现细胞因子风暴和全身炎症反应综合征(SIRS)，应果断采取相应的治疗手段;可参考的治疗办法包括：

　　❶ 抗休克治疗;

　　❷ 支持和对症治疗;

　　❸ 抑制过多的免疫细胞活化和细胞因子产生：临床多采用适当剂量和疗程的激素治疗。

　　❹ 抗体中和细胞因子风暴。

　　皮质类固醇(糖皮质激素)曾被广泛用于严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)治疗，但世界卫生组织在 2020 年 1 月 28 日发布的最新版针对新型冠状病毒的临床指南 [4] 中建议，除非另有说明，建议不要对新冠病毒感染者使用皮质类固醇。2 月 7 日，世界卫生组织的新冠病毒临床护理委员会成员 J Kenneth Baillie 博士与他的同事在《柳叶刀》上发表题为「临床不支持糖皮质激素治疗新型冠状病毒造成的肺损伤」的评论文章 [5]，文章对比了新冠病毒与其他类似疾病采用皮质类固醇治疗的临床数据，发现没有临床数据表明，皮质类固醇对 SARS、MERS 等病毒引起的呼吸道感染治疗有益。在 SARS 和 MERS 感染的肺组织学检查中都显示出炎症和严重急性呼吸综合症(ARDS)，这是由宿主免疫反应引起的。而皮质类固醇虽然可抑制肺部炎症、但也抑制了免疫反应和人体免疫系统对于病毒的清除作用。因此，研究者建议在目前的新型冠状病毒治疗中，应避免使用皮质类固醇，认为类固醇对患者几乎没有好处，而且弊大于利。

　　值得警惕的是，2003 年 SARS 非典疫情发生之时，在全无经验的情况下，糖皮质激素被大量用于非典紧急治疗。诸多患者病愈后出现股骨头坏死，以及肺部功能障碍，而且由于糖皮质激素抑制了人体自身的免疫清除作用，在感染 SARS 后长达三周的服药人群中仍存在这种病毒 [5,6]。

　　02重症患者救治 需坚持全面观察和治疗，保护脏器功能

　　目前正随国家医疗队在武汉同济医院中法新城院区开展重症患者救治的，北京大学人民医院重症医学科主任安友仲教授，在接受媒体采访时指出：从临床实践看，新冠病毒不仅会对患者的肺部造成损伤，随着病情出现进展，还会累及患者全身多个组织和器官，「这种病毒感染除了对肺部的侵犯，还会侵犯胃肠道、心脏、血管等组织和器官，患者粪便中检出病毒核酸，心肌酶计数升高，凝血因子紊乱，这些现象都可以证明全身性损害的发生」 [7]。

　　安友仲教授特别提示 [7]：病情相对较重的新冠肺炎患者的临床治疗，应注重对患者整体情况的观察，而不是只关注一个器官或者一种病症。「回顾此前病区收治的约 50 例患者的治疗情况，绝大部分患者的生命体征越来越趋于平稳，就得益于这种全面观察和治疗的理念」。基于此，专家表示，尽管我们把这种疾病命名为新冠肺炎，但它更应该被作为一种新冠病毒引发的全身性感染和炎症反应来认识。因此，对于这种新型冠状病毒感染一定要注重生命体征和多器官功能的监测与评估，这也是侧重多器官功能监测评估与支持治疗的重症医学成为此次战「疫」重要力量的原因之一。

　　03对抗炎症因子风暴 保护脏器功能，需警惕不良事件

　　经过临床观察，2019-新型冠状病毒感染重症患者出现了 IL-6，TNF-a，IFN-γ等促炎性细胞因子的显著升高，具有细胞因子风暴的特征 [6]。针对目前的新型冠状病毒感染，我国医疗团队正在临床一线全力救治患者，临床科研专家们也在日夜奋战着，期望早日筛选出疗效好、特异性强、副作用小的抗新型冠状病毒药物。

　　乌司他丁是体内天然的抗炎物质，通过抑制炎症介质的产生和释放，保护血管内皮，改善毛细血管通透性、组织低灌注和微循环，保护脏器功能，有效降低急性感染患者的 28 天死亡率，临床上广泛应用于胰腺炎、急性循环衰竭及脓毒症休克的治疗和抢救 [8];乌司他丁可降低 TNF-α、IL-6、 IFN-γ 等促炎因子的水平，同时提高抗炎因子 IL-10 水平 [8]，促进人体的促炎和抗炎反应平衡，减轻过度活跃的免疫应答，中断炎症反应的恶性循环引发的「炎症因子风暴」，从而阻断 SIRS 向 MODS 的进一步发展，保护机体脏器的功能 [9]。

　　动物研究表明乌司他丁的抗炎功效具有剂量依赖性，大剂量乌司他丁的抗炎效果与激素相当 [10]。但乌司他丁不会抑制免疫功能，也极小可能引起股骨头坏死等后遗症。乌司他丁在中国健康成年受试者中的耐受性研究 [11] 结果显示：乌司他丁一日多次给药，在 240 万 U/日和 360 万 U/日，无不良事件出现;给药剂量在 480 万 U/日给药后，安全性较好，不良事件除了与药物可能有关的轻度腹泻，受试者均可耐受。另一篇乌司他丁在健康受试者的剂量爬坡的耐受性研究 [12] 结果显示：单次给药最大单剂量 30 万～800 万单位安全性和耐受性良好，单次最大耐受剂量 800 万单位，依然无严重不良事件发生。

　　04对抗新冠肺炎 各地出台治疗方案与应对策略

　　新冠病毒感染疫情发生以后，各地卫健委出台了新冠肺炎的治疗方案。其中，为加强新型冠状病毒感染的肺炎重型、危重型患者临床救治工作，湖南省重症医学质量控制中心组织专家起草了《湖南省重型、危重型新型冠状病毒感染的肺炎治疗方案(试行第一版)》[13] ，其中在控制炎症风暴和免疫调理的治疗中，当患者存在严重炎症反应时，「治疗方案」推荐静脉注射乌司他丁抑制炎症反应。

　　2 月 2 日，四川省关于抗击新型冠状病毒肺炎疫情的社情民意信息列表中，省直社员谭正怀建议将乌司他丁试用于新型冠状病毒肺炎中、重度患者治疗，已被省政协采用并报送全国政协 [14]。

　　2 月 9 日，北美华人医师联盟等协会邀请华科武汉同济医学院附属协和医院一线感染科医师童巧霞教授，分享新型冠状病毒临床治疗心得，几位美国重症临床专业人士分享了在美国管理治疗 ARDS(急性呼吸窘迫综合症)的药物选择：关于药物组合，武汉协和医院给病人用的最多的药物中包含乌司他丁;关于炎症风暴，美国呼吸科同仁认为激素对最后阶段的炎症风暴可能无效 [15]。

　　2 月 10 日，遵义医科大学附属医院重症医学傅小云主任，支援湖北抗击新冠肺炎 15 天后对新冠肺炎的治疗策略做了总结，策略之一「平衡保稳态」，免疫调理治疗，推荐使用乌司他丁来维持器官功能稳态与内环境稳态 [16]。

　　综上所述，乌司他丁可通过中断「细胞因子风暴」，发挥保护脏器功能、维持内环境稳态的作用，从而阻断全身的炎症反应向多器官功能障碍综合征的进一步发展，同时又没有大剂量糖皮质激素带来的严重并发症。

　　(稿件来源：郑大一附院郑东院区呼吸三科)